Молекул биологийн технологи тасралтгүй хөгжихийн хэрээр генийн мутаци ба согог, өвчний хоорондын хамаарлыг улам бүр гүнзгийрүүлэн ойлгох болсон.Нуклейн хүчлүүд нь өвчнийг оношлох, эмчлэхэд ашиглах асар их боломжтой тул олны анхаарлыг татсан.Нуклейн хүчлийн эм нь өвчний эмчилгээний функцтэй зохиомлоор нийлэгжүүлсэн ДНХ эсвэл РНХ-ийн хэсгүүдийг хэлдэг.Ийм эм нь өвчин үүсгэгч зорилтот ген эсвэл өвчин үүсгэгч мРНХ-д шууд үйлчилж, генийн түвшинд өвчнийг эмчлэх үүрэг гүйцэтгэдэг.Уламжлалт жижиг молекулын эм, эсрэгбиеийн эмтэй харьцуулахад нуклейн хүчлийн эм нь өвчин үүсгэгч генийн илэрхийлэлийг үндсээр нь зохицуулж чаддаг бөгөөд “шинж тэмдгийг эмчлэх, үндсэн шалтгааныг арилгах” шинж чанартай байдаг.Нуклейн хүчлийн эм нь өндөр үр ашигтай, бага хоруу чанар, өндөр өвөрмөц чанар зэрэг илэрхий давуу талуудтай.Анхны нуклейн хүчлийн эм фомивирсен натри 1998 онд худалдаанд гарснаас хойш олон тооны нуклейн хүчлийн эмийг эмнэлзүйн эмчилгээнд хэрэглэхийг зөвшөөрсөн.

Одоогийн байдлаар дэлхий даяар зах зээл дээр байгаа нуклейн хүчлийн эмүүд нь антисенс нуклейн хүчил (ASO), жижиг хөндлөнгийн РНХ (siRNA) болон нуклейн хүчлийн аптамеруудыг агуулдаг.Нуклейн хүчлийн аптамеруудаас бусад нь (30 нуклеотидээс илүү байж болно) нуклейн хүчлийн эмүүд нь ихэвчлэн 12-30 нуклеотидуудаас бүрдсэн олигонуклеотидууд байдаг бөгөөд үүнийг олигонуклеотидын эм гэж нэрлэдэг.Үүнээс гадна миРНХ, рибозим ба дезоксирибозимууд нь янз бүрийн өвчнийг эмчлэхэд ихээхэн ач холбогдолтой болохыг харуулж байна.Нуклейн хүчлийн эм нь биоанагаах ухааны судалгаа, хөгжлийн хамгийн ирээдүйтэй салбаруудын нэг болжээ.

Зөвшөөрөгдсөн нуклейн хүчлийн эмийн жишээ

Эсрэг мэдрэмжтэй нуклейн хүчил

Антисенс технологи нь зорилтот генийн илэрхийлэлийг тусгайлан зохицуулах зорилгоор тухайн организмын зохиомлоор нийлэгжүүлсэн буюу нийлэгжүүлсэн тусгай нэмэлт ДНХ эсвэл РНХ-ийн фрагментуудыг ашиглан, Ватсон-Крикийн суурийг нөхөх зарчимд суурилсан эм боловсруулах шинэ технологи юм.Антисенс нуклейн хүчил нь зорилтот РНХ-д нэмэлт суурь дараалалтай бөгөөд түүнтэй тусгайлан холбогдож чаддаг.Антисенс нуклейн хүчлүүд нь ерөнхийдөө антисенс ДНХ, антисенс РНХ, рибозимуудыг агуулдаг.Тэдгээрийн дотроос антисенс ДНХ-ийн өндөр тогтвортой байдал, хямд өртөгтэй шинж чанараас шалтгаалан антисенс ДНХ нь одоогийн судалгаа, антисенсен нуклейн хүчлийн эмийн хэрэглээнд давамгайлах байр суурийг эзэлдэг.

Fomivirsen sodium (худалдааны нэр Vitravene) Ionis Novartis боловсруулсан.1998 оны 8-р сард FDA үүнийг дархлаа дарангуйлагдсан өвчтөнүүдэд (голчлон ДОХ-ын халдвартай өвчтөнүүдэд) цитомегаловирусын ретинит эмчилгээнд хэрэглэхийг зөвшөөрсөн нь зах зээлд гарсан анхны нуклейн хүчлийн эм болсон юм.Фомивирсен нь тодорхой mRNA (IE2) -тэй холбогдож CMV-ийн хэсэгчилсэн уургийн илэрхийлэлийг дарангуйлдаг бөгөөд ингэснээр эмчилгээний үр дүнд хүрэхийн тулд вирусын генийн илэрхийлэлийг зохицуулдаг.Гэсэн хэдий ч өндөр үр дүнтэй ретровирусын эсрэг эмчилгээ гарч ирснээр өвчтөнүүдийн тоог эрс багасгасан тул 2002, 2006 онд Новартис Европ, АНУ-д Фомивирсен эмийн зах зээлд гаргах зөвшөөрлийг тус тус цуцалж, бүтээгдэхүүнийг зах зээлээс түдгэлзүүлсэн.

Mipomersen sodium (худалдааны нэр Kynamro) нь Францын Genzyme компанийн боловсруулсан ASO эм юм.2013 оны 1-р сард FDA үүнийг гомозигот гэр бүлийн гиперхолестеролемийн эмчилгээнд хэрэглэхийг зөвшөөрсөн.Мипомерсен нь ApoB-100 mRNA-тай холбогдож ApoB-100 уураг (аполипопротейн)-ийн илэрхийлэлийг дарангуйлдаг бөгөөд ингэснээр хүний ​​бага нягтралтай липопротейн холестрин, бага нягтралтай липопротейн болон бусад үзүүлэлтүүдийг эрс бууруулдаг боловч элэгний хоруу чанар зэрэг гаж нөлөөний улмаас 12-р сарын 12-ны өдөр EMA-ийн лицензийг худалдаанд гаргахаас татгалзсан. эм.

2016 оны 9-р сард Дюшений булчингийн дистрофи (DMD) эмчилгээнд зориулж Сарептагийн бүтээсэн Этеплирсен (худалдааны нэр Exon 51) нь FDA-аас зөвшөөрөгдсөн.DMD-тэй өвчтөнүүд бие махбод дахь DMD генийн мутацийн улмаас үйл ажиллагааны эсрэг-атрофик уураг илэрхийлэх боломжгүй байдаг.Этеплирсен нь уургийн өмнөх элч РНХ-ийн (Pre-mRNA) 51-р экзонтой тусгайлан холбогдож, экзон 51-ийг зайлуулж, зарим доод урсгалын генийг сэргээж, эмчилгээний үр дүнд хүрэхийн тулд дистрофины нэг хэсгийг олж авахын тулд транскрипц, орчуулгын хэвийн илэрхийлэлийг сэргээдэг.

Nusinersen нь Spinraza компаний нурууны булчингийн хатингаршилтыг эмчлэхэд зориулагдсан ASO эм бөгөөд 2016 оны 12-р сарын 23-ны өдөр FDA-аас зөвшөөрөгдсөн. 2018 онд Tegsedi компанийн насанд хүрэгчдийн удамшлын транстиретин амилоидозын эмчилгээнд зориулан боловсруулсан Инотесен эмийг FDA-аас зөвшөөрчээ.2019 онд Дюшений булчингийн дистрофи өвчнийг эмчлэх зорилгоор Сарептагийн бүтээсэн Голодирсенийг FDA-аас зөвшөөрөв.Энэ нь Eteplirsen-тэй ижил үйл ажиллагааны механизмтай бөгөөд түүний үйл ажиллагааны талбай нь экзон 53 болж хувирдаг. Мөн онд Ионисанд Акчеа хамтран гэр бүлийн гиперхиломикронемийн эмчилгээнд зориулан боловсруулсан Воланесорсенийг Европын эмийн агентлаг (EMA) баталсан.Воланесорсен нь аполипопротеины C-Ⅲ-ийн нийлэгжилтийг дарангуйлснаар триглицеридийн солилцоог зохицуулдаг боловч ялтасын түвшинг бууруулах гаж нөлөө үзүүлдэг.

Дефибротид бол Jazz-ийн боловсруулсан плазмины шинж чанартай олигонуклеотидын хольц юм.Энэ нь 90% ДНХ-ийн нэг хэлхээтэй ДНХ, 10% нь хоёр хэлхээтэй ДНХ агуулдаг.Энэ нь 2013 онд EMA-аас батлагдсан бөгөөд дараа нь элэгний хүнд хэлбэрийн венийн эмчилгээнд FDA-аас батлагдсан.Битүүмжлэх өвчин.Дефибротид нь плазмины идэвхийг нэмэгдүүлж, плазминогений идэвхжүүлэгчийг нэмэгдүүлж, тромбомодулины зохицуулалтыг сайжруулж, эмчилгээний үр дүнд хүрэхийн тулд фон Виллебранд хүчин зүйл болон плазминогений идэвхжүүлэгч дарангуйлагчийн илэрхийлэлийг бууруулдаг.

сиРНХ     

siRNA нь зорилтот РНХ-г таслах замаар үүссэн тодорхой урт, дараалал бүхий РНХ-ийн жижиг хэсэг юм.Эдгээр siRNAs нь зорилтот мРНХ-ийн задралыг тусгайлан өдөөж, генийг намжаах нөлөө үзүүлдэг.Химийн жижиг молекулын эмүүдтэй харьцуулахад siRNA эмийн генийг дарах нөлөө нь өндөр өвөрмөц, үр дүнтэй байдаг.

2018 оны 8-р сарын 11-нд анхны siRNA эмийн патизиран (худалдааны нэр Onpattro) нь FDA-аас батлагдаж, албан ёсоор худалдаанд гарсан.Энэ бол РНХ интерференцийн технологийн хөгжлийн түүхэн дэх томоохон үе шатуудын нэг юм.Patisiran-ийг Alnylam болон Sanofi-ийн охин компани Genzyme нар хамтран боловсруулсан.Энэ нь удамшлын тироксинаар дамждаг амилоидозын эмчилгээнд зориулагдсан siRNA эм юм.2019 онд гивосиран (Гивлаари худалдааны нэр) нь насанд хүрэгсдэд элэгний цочмог порфирийг эмчлэх хоёр дахь сиРНХ эм болохыг FDA баталсан.2020 онд Алнилам хүүхэд, насанд хүрэгчдэд зориулсан I төрлийн анхдагч эмийг боловсруулсан.Оксалури ихтэй Лумасираныг FDA-аас зөвшөөрсөн.2020 оны 12-р сард насанд хүрэгчдийн гиперхолестеролеми буюу холимог дислипидемийн эмчилгээнд Novartis болон Alnylam нарын хамтран боловсруулсан Inclisiran-ийг EMA-аас зөвшөөрөв.

Аптамер

Нуклейн хүчлийн аптамерууд нь жижиг органик молекулууд, ДНХ, РНХ, полипептид эсвэл уураг зэрэг олон төрлийн зорилтот молекулуудтай холбогдож чаддаг олигонуклеотидууд юм.Эсрэгбиетэй харьцуулахад нуклейн хүчлийн аптамерууд нь энгийн синтезийн шинж чанартай, хямд өртөгтэй, өргөн хүрээний зорилтот шинж чанартай бөгөөд өвчний оношлогоо, эмчилгээ, урьдчилан сэргийлэхэд эм хэрэглэх өргөн боломжуудтай.

Пегаптаниб нь нойтон насжилттай холбоотой шар толбоны доройтлыг эмчлэх зорилгоор Valeant-ийн бүтээсэн анхны нуклейн хүчлийн аптамер эм бөгөөд 2004 онд FDA-аас зөвшөөрөгдсөн. Дараа нь EMA болон PMDA-аас 2006 оны 1, 2008 оны 7-р сард зөвшөөрөгдсөн бөгөөд зах зээлд гарсан.Пегаптаниб нь эмчилгээний үр дүнд хүрэхийн тулд орон зайн бүтэц, судасны эндотелийн өсөлтийн хүчин зүйлийг хослуулан ангиогенезийг дарангуйлдаг.Түүнээс хойш ижил төстэй Lucentis эмийн өрсөлдөөнтэй тулгарсан бөгөөд зах зээлд эзлэх хувь нь ихээхэн буурсан байна.

Нуклейн хүчлийн эм нь гайхалтай эдгээх нөлөө, богино хугацааны хөгжлийн мөчлөгийн улмаас эмнэлзүйн эм, шинэ эмийн зах зээлд халуун цэг болжээ.Шинээр гарч ирж буй эмийн хувьд энэ нь боломжуудтай тулгарахын зэрэгцээ сорилтуудтай тулгардаг.Экзоген шинж чанараас шалтгаалан нуклейн хүчлийн өвөрмөц байдал, тогтвортой байдал, үр дүнтэй дамжуулалт нь олигонуклеотидууд нь өндөр үр дүнтэй нуклейн хүчлийн эм болж чадах эсэхийг дүгнэх гол шалгуур болсон.Зорилтот бус нөлөөлөл нь нуклейн хүчлийн эмийн гол цэг байсаар ирсэн бөгөөд үүнийг үл тоомсорлож болохгүй.Гэсэн хэдий ч нуклейн хүчлийн эм нь өвчин үүсгэгч генийг үндэснээс нь илэрхийлэхэд нөлөөлж, "үндсэн шалтгааныг эмчлэх, шинж тэмдгийг эмчлэх" шинж чанартай нэг суурь түвшинд дарааллын өвөрмөц байдалд хүрч чаддаг.Илүү олон өвчний хувьсах шинж чанарыг харгалзан зөвхөн генетикийн эмчилгээ нь байнгын үр дүнд хүрч чадна.Холбогдох технологиуд тасралтгүй сайжирч, боловсронгуй болж, ахиц дэвшил гарч ирснээр антисенс нуклейн хүчил, siRNA болон нуклейн хүчлийн аптамераар төлөөлдөг нуклейн хүчлийн эмүүд өвчний эмчилгээ, эмийн үйлдвэрлэлд шинэ давалгааг эхлүүлэх нь дамжиггүй.

Rүзэл баримтлал:

[1] Лю Шаожин, Фэн Сюэжяо, Ван Жүншү, Шяо Жэнчян, Чен Пиншэн.Манай улсын нуклейн хүчлийн эмийн зах зээлийн шинжилгээ ба эсрэг арга хэмжээ[J].Хятадын биологийн инженерчлэлийн сэтгүүл, 2021, 41(07): 99-109.

[2] Чен Вэнфэй, Ву Фухуа, Жан Жирон, Сун Шүн.Худалдсан нуклейн хүчлийн эмийн фармакологийн судалгааны ахиц дэвшил[J].Хятадын эмийн сэтгүүл, 2020, 51(12): 1487-1496.

[3] Ван Жүн, Ван Лан, Лу Жиажэн, Хуан Жэнь.Борлуулсан нуклейн хүчлийн эмийн үр нөлөө, судалгааны явцын дүн шинжилгээ[J].Хятадын шинэ эмийн сэтгүүл, 2019, 28(18): 2217-2224.

Зохиогчийн тухай: Хятадын анагаах ухааны судалгаа, хөгжүүлэлтийн ажилтан Ша Луо одоогоор дотоодын эмийн судалгаа, хөгжүүлэлтийн томоохон компанид ажиллаж байгаа бөгөөд Хятадын шинэ эм тарианы судалгаа, хөгжилд тууштай ажиллаж байна.

Холбоотой бүтээгдэхүүн:

Cell Direct RT-qPCR хэрэгсэл