Пфайзерын COVID-д зориулсан мРНХ вакцин нь рибонуклеины хүчлийг (РНХ) эмчилгээний зорилго болгон ашиглах хүсэл тэмүүллийг дахин өдөөсөн.Гэсэн хэдий ч жижиг молекулуудтай РНХ-г онилно гэдэг маш хэцүү байдаг.

РНХ нь ДНХ-д агуулагдах тимин (Т) -ийг орлуулдаг аденин (A), цитозин (С), гуанин (G), урацил (U) гэсэн дөрвөн барилгын блоктой.Энэ нь эмийн сонгомол байдлыг бараг даван туулах боломжгүй саад тотгор болгодог.Үүний эсрэгээр уураг бүрдүүлдэг 22 байгалийн амин хүчил байдаг бөгөөд энэ нь уураг агуулсан ихэнх эмүүд яагаад харьцангуй сайн сонгомол байдаг болохыг тайлбарладаг.

РНХ-ийн бүтэц, үүрэг

Уургийн нэгэн адил РНХ молекулууд нь доорх зурагт үзүүлсэн шиг хоёрдогч болон гуравдагч бүтэцтэй байдаг.Хэдийгээр тэдгээр нь нэг гинжин макромолекул боловч суурь хосолсон нь товойсон, гогцоо, мушгиа үүсгэх үед хоёрдогч бүтэц нь хэлбэрждэг.Дараа нь гурван хэмжээст нугалах нь РНХ-ийн гуравдагч бүтэц рүү хөтөлдөг бөгөөд энэ нь түүний тогтвортой байдал, үйл ажиллагаанд зайлшгүй шаардлагатай.

Зураг 1. РНХ-ийн бүтэц

Гурван төрлийн РНХ байдаг:

• Мессенжер РНХ (мРНХ)ДНХ-ээс генетикийн мэдээллийг хуулбарлаж, рибосом руу үндсэн дараалал болгон шилжүүлдэг;л
• Рибосомын РНХ (рРНХ)рибосом гэж нэрлэгддэг уургийн нийлэгжүүлэгч органеллуудын нэг хэсэг бөгөөд цитоплазм руу экспортлогдож, мРНХ дэх мэдээллийг уураг болгон хувиргахад тусалдаг;
• Дамжуулах РНХ (tRNA)мРНХ ба уургийг бүрдүүлдэг амин хүчлийн гинжин хэлхээний холбоос юм.

РНХ-ийг эмчилгээний зорилт болгон онилсон нь маш сонирхолтой юм.Бидний геномын ердөө 1.5% нь уураг болж хувирдаг бол 70-90% нь РНХ-д шилждэг нь тогтоогдсон.РНХ молекулууд нь бүх амьд организмын хувьд хамгийн чухал юм.Фрэнсис Крикийн "төв сургаал"-ын дагуу РНХ-ийн хамгийн чухал үүрэг бол генетикийн мэдээллийг ДНХ-ээс уураг болгон хувиргах явдал юм.Үүнээс гадна РНХ-ийн молекулууд нь бусад үүргийг гүйцэтгэдэг, үүнд:

• Уургийн нийлэгжилтэнд адаптер молекулуудын үүрэг гүйцэтгэдэг;л
• ДНХ ба рибосомын хооронд элч болж үйлчилдэг;л
• Эдгээр нь бүх амьд эсэд генетикийн мэдээлэл тээвэрлэгч юм;л
• Шинэ уураг нийлэгжүүлэхэд шаардлагатай амин хүчлүүдийн рибосомын зөв сонголтыг дэмжих.Vivo-д.

Антибиотик

Хэдийгээр 1940-өөд оны эхээр нээсэн ч олон антибиотикийн үйл ажиллагааны механизм 1980-аад оны сүүл хүртэл тодорхойлогдоогүй байв.Антибиотикийн ихэнх хэсэг нь бактерийн рибосомтой холбогдож, зохих уураг үүсгэхээс сэргийлж, улмаар бактерийг устгадаг болохыг тогтоожээ.

Жишээлбэл, аминогликозидын антибиотикууд нь 30S рибосомын дэд нэгжийн нэг хэсэг болох 16S рРНХ-ийн A хэсэгтэй холбогдож, улмаар уургийн нийлэгжилтэнд саад болж нянгийн өсөлтийг саатуулж эцэст нь эсийн үхэлд хүргэдэг.А-сайт нь аминоацилийн талбайг хэлдэг бөгөөд үүнийг тРНХ хүлээн авагчийн газар гэж нэрлэдэг.зэрэг аминогликозидын эм хоорондын нарийвчилсан харилцан үйлчлэлпаромомицин, болон A-сайтE. coliРНХ-ийг доор үзүүлэв.

Зураг 2. Паромомицин ба A-ийн талбайн харилцан үйлчлэлE. coliРНХ

Харамсалтай нь аминогликозидын эм зэрэг А-сайтыг дарангуйлдаг олон дарангуйлагчид нефротоксик, тунгаас хамааралтай, өвөрмөц эргэлт буцалтгүй ототоксик зэрэг аюулгүй байдлын асуудалтай байдаг.Эдгээр хоруу чанар нь РНХ-ийн жижиг молекулуудыг таних аминогликозидын эмийн сонгомол чанар дутагдсаны үр дүн юм.

Доорх зурагт үзүүлснээр: (a) нянгийн бүтэц, (б) хүний ​​эсийн мембран, (в) хүний ​​митохондрийн А сайт нь хоорондоо маш төстэй тул А-ийн дарангуйлагчид бүгдэд нь холбогддог.

Зураг 3. Сонгомол бус А-сайтын дарангуйлагчийн холболт

Тетрациклины антибиотикууд нь рРНХ-ийн А хэсгийг дарангуйлдаг.Тэд Mg-тэй нийлсэн 30S дэд нэгжийн мушгиа хэсэг (H34) руу урвуу холбогдож бактерийн уургийн нийлэгжилтийг сонгон дарангуйлдаг.²⁺.

Нөгөөтэйгүүр, макролидын антибиотикууд нь нянгийн рибосомын туннелийн шинэхэн пептид (NPET) гарах цэгийн (E-сайт) ойролцоо холбогдож, түүнийг хэсэгчлэн хааж, улмаар бактерийн уургийн нийлэгжилтийг саатуулдаг.Эцэст нь, оксазолидинон зэрэг антибиотикуудlinezolid(Zyvox) нь 23S рРНХ нуклеотидээр хүрээлэгдсэн бактерийн 50S рибосомын дэд нэгжийн гүн ан цавтай холбогддог.

Антисенсен олигонуклеотидууд (ASO)

Антисенс эм нь РНХ-д чиглэсэн химийн аргаар өөрчлөгдсөн нуклейн хүчлийн полимерууд юм.Тэд зорилтот мРНХ-тэй холбогдохын тулд Ватсон-Крик баазын хослолд тулгуурладаг бөгөөд үүний үр дүнд генийг чимээгүй болгох, стерикийн блокад эсвэл залгах өөрчлөлтүүд үүсдэг.ASO нь эсийн цөм дэх өмнөх РНХ, цитоплазм дахь боловсорч гүйцсэн мРНХ-тай харилцан үйлчилж чаддаг.Тэд экзон, интрон, орчуулагдаагүй бүс нутгийг (UTR) чиглүүлэх боломжтой.Өнөөдрийг хүртэл ASO-ийн арав гаруй эмийг FDA-аас зөвшөөрөөд байна.

Зураг 4. Antisense технологи

РНХ-д чиглэсэн жижиг молекулын эмүүд

2015 онд Novartis компани U1-pre-mRNA-ийн холбоог сайжруулж, SMA хулганыг аврах Branaplam хэмээх SMN2 залгах зохицуулагчийг нээсэн гэж мэдээлсэн.

Нөгөөтэйгүүр, PTC/Roche's Risdiplam (Evrysdi) нь SMA-ийн эмчилгээнд 2020 онд FDA-аас батлагдсан.Бранапламын нэгэн адил Рисдиплам нь SMN-ийн функциональ уураг үүсгэхийн тулд холбогдох SMN2 генийн холболтыг зохицуулах замаар ажилладаг.

РНХ задлагч

RBM гэдэг нь РНХ холбогч уургийн товчлол юм.Үндсэндээ индол сульфонамид нь молекулын цавуу юм.Энэ нь RBM39-ийг CRL4-DCAF15 E3 ubiquitin ligase-д сонгон элсүүлж, RBM39 полиубиквитинжилт болон уургийн задралыг дэмждэг.RBM39-ийн генетикийн хомсдол эсвэл сульфаниламидын нөлөөгөөр задрал нь геномыг хамарсан холболтын мэдэгдэхүйц гажиг үүсгэдэг бөгөөд эцэст нь эсийн үхэлд хүргэдэг.

RNA-PROTAC нь РНХ холбогч уургийг (RBP) задлах зорилгоор бүтээгдсэн.PROTAC нь РНХ ба RBP-тэй холбогддог РНХ-ийн лигандтай E3 ligase ligand-ийг холбохын тулд холбогчийг ашигладаг.RBP нь тодорхой олигонуклеотидын дараалалд холбогдож чадах бүтцийн домайнуудыг агуулдаг тул RNA-PROTAC нь олигонуклеотидын дарааллыг сонирхсон уургийн (POI) лиганд болгон ашигладаг.Эцсийн үр дүн нь RBP-ийн доройтол юм.

Саяхан Скриппс далай судлалын хүрээлэнгийн профессор Мэттью Дисней РНХ-ийг зохион бүтээжээ.рибонуклеаза зорилтот химерууд (RiboTACs).RiboTAC нь RNase L лиганд ба РНХ лигандыг холбогчтой холбодог гетерофункциональ молекул юм.Энэ нь эндоген RNase L-ийг тодорхой РНХ-ийн зорилтод тусгайлан элсүүлж, дараа нь эсийн нуклейн хүчлийн задралын механизм (RNase L) ашиглан РНХ-ийг амжилттай устгаж чаддаг.

Судлаачид жижиг молекулууд болон РНХ-ийн зорилтот хоорондын харилцан үйлчлэлийн талаар илүү ихийг мэдэхийн хэрээр ирээдүйд энэ аргыг хэрэглэдэг эмүүд гарч ирэх болно.