Эх сурвалж: Medical Micro

COVID-19-ийн дэгдэлтийн дараа мРНХ-ийн хоёр вакциныг хурдан хугацаанд худалдаанд гаргахаар зөвшөөрсөн нь нуклейн хүчлийн эмийн хөгжилд илүү их анхаарал хандуулсан.Сүүлийн жилүүдэд блокбастер болох боломжтой хэд хэдэн нуклейн хүчлийн эмүүд зүрх, бодисын солилцооны өвчин, элэгний өвчин, төрөл бүрийн ховор өвчнийг хамарсан эмнэлзүйн мэдээллийг нийтэлсэн.Нуклейн хүчлийн эм нь дараагийн жижиг молекулын эм, эсрэгбиеийн эм болох төлөвтэй байна.Гурав дахь том төрлийн мансууруулах бодис.

Нуклейн хүчлийн эмийн ангилал

Нуклейн хүчил нь олон нуклеотидын полимержих замаар үүсдэг биологийн макромолекулын нэгдэл бөгөөд амьдралын хамгийн үндсэн бодисуудын нэг юм.Нуклейн хүчлийн эм нь генийн түвшинд өвчнийг эмчлэхийн тулд өвчин үүсгэгч зорилтот генүүд эсвэл зорилтот мРНХ-д шууд үйлчилдэг өөр өөр үүрэг бүхий олон төрлийн олигорибонуклеотид (РНХ) эсвэл олигодеоксирибонуклеотид (ДНХ) юм.

▲ДНХ-ээс РНХ-ээс уураг хүртэлх синтезийн үйл явц (Зургийн эх сурвалж: bing)

Одоогийн байдлаар нуклейн хүчлийн үндсэн эмүүд нь антисенс нуклейн хүчил (ASO), жижиг интерференцийн РНХ (siRNA), микроРНХ (миРНХ), жижиг идэвхжүүлэгч РНХ (saRNA), элч РНХ (мРНХ), аптамер, рибозим юм., Эсрэгбиеийн нуклейн хүчлийн хавсарсан эм (ARC) гэх мэт.

Сүүлийн жилүүдэд мРНХ-ээс гадна бусад нуклейн хүчлийн эмийн судалгаа, боловсруулалт ч их анхаарал татаж байна.2018 онд дэлхийн хамгийн анхны сиРНХ эм (Патисиран) батлагдсан бөгөөд энэ нь LNP дамжуулах системийг ашигласан анхны нуклейн хүчлийн эм болсон юм.Сүүлийн жилүүдэд нуклейн хүчлийн эмийн зах зээлийн хурд мөн хурдассан.Зөвхөн 2018-2020 онд 4 siRNA эм байна, Гурван ASO эм (FDA болон EMA) батлагдсан.Нэмж дурдахад, Аптамер, миРНХ болон бусад салбарт эмнэлзүйн шатанд олон эм байдаг.

Нуклейн хүчлийн эмийн давуу болон сорилтууд

1980-аад оноос хойш зорилтод суурилсан шинэ эмийн судалгаа, хөгжүүлэлт аажмаар өргөжиж, олон тооны шинэ эм нээгдсэн;Уламжлалт жижиг молекулын химийн эмүүд болон эсрэгбиеийн эмүүд хоёулаа зорилтот уурагтай холбогдон фармакологийн нөлөө үзүүлдэг.Зорилтот уураг нь фермент, рецептор, ионы суваг гэх мэт байж болно.

Хэдийгээр жижиг молекулын эмүүд нь үйлдвэрлэхэд хялбар, амаар хэрэглэх, фармакокинетик шинж чанар сайтай, эсийн мембранаар дамжин амархан дамждаг зэрэг давуу талтай боловч зорилтот бодисын эмэнд тэсвэртэй байдал (мөн зорилтот уураг нь тохирох халаасны бүтэц, хэмжээтэй эсэх) тэдний хөгжилд нөлөөлдөг., Гүн, туйлшрал гэх мэт);Nature2018 сэтгүүлийн нийтлэлд дурдсанаар хүний ​​геномоор кодлогдсон ~20,000 уургийн ердөө 3000 нь л эм байж болох ба зөвхөн 700 нь л харгалзах эм (голчлон жижиг молекул химийн бодисууд) үйлдвэрлэсэн байдаг.

Нуклейн хүчлийн эмийн хамгийн том давуу тал нь зөвхөн нуклейн хүчлийн үндсэн дарааллыг өөрчилснөөр өөр өөр эмийг бий болгох боломжтой юм.Уламжлалт уургийн түвшинд ажилладаг эмүүдтэй харьцуулахад түүний хөгжлийн үйл явц нь энгийн, үр дүнтэй, биологийн өвөрмөц шинж чанартай байдаг;геномын ДНХ-ийн түвшний эмчилгээтэй харьцуулахад нуклейн хүчлийн эмүүд нь генийг нэгтгэх эрсдэлгүй бөгөөд эмчилгээний үед илүү уян хатан байдаг.Эмчилгээ хийх шаардлагагүй үед эмийг зогсоож болно.

Нуклейн хүчлийн эм нь өндөр өвөрмөц, өндөр үр дүнтэй, урт хугацааны үр нөлөө гэх мэт илт давуу талуудтай.Гэсэн хэдий ч олон давуу талтай, хурдацтай хөгжиж байгаа тул нуклейн хүчлийн эмүүд янз бүрийн сорилтуудтай тулгарч байна.

Нэг нь нуклейн хүчлийн эмийн тогтвортой байдлыг нэмэгдүүлэх, дархлаа үүсгэх чадварыг бууруулах зорилгоор РНХ-ийн өөрчлөлт юм.

Хоёр дахь нь нуклейн хүчлийг шилжүүлэх процессын явцад РНХ-ийн тогтвортой байдлыг хангах тээвэрлэгчийг хөгжүүлэх, зорилтот эс/зорилтот эрхтэнд хүрэх нуклейн хүчлийн эм;

Гурав дахь нь эм хүргэх тогтолцоог сайжруулах явдал юм.Бага тунгаар ижил үр дүнд хүрэхийн тулд эм дамжуулах системийг хэрхэн сайжруулах вэ.

Нуклейн хүчлийн эмийн химийн өөрчлөлт

Экзоген нуклейн хүчлийн эмүүд бие махбодид орохын тулд олон тооны саад бэрхшээлийг даван туулах шаардлагатай болдог.Эдгээр саад бэрхшээлүүд нь нуклейн хүчлийн эмийг боловсруулахад хүндрэл учруулсан.Гэсэн хэдий ч шинэ технологи хөгжихийн хэрээр зарим асуудлыг химийн аргаар өөрчлөх замаар аль хэдийн шийджээ.Мөн хүргэх системийн технологийн дэвшил нь нуклейн хүчлийн эмийг хөгжүүлэхэд чухал үүрэг гүйцэтгэсэн.

Химийн өөрчлөлт нь РНХ-ийн эмийн эндоген эндонуклеаз ба экзонуклеазын задралыг эсэргүүцэх чадварыг сайжруулж, эмийн үр нөлөөг ихээхэн нэмэгдүүлдэг.siRNA эмийн хувьд химийн өөрчлөлт нь зорилтот бус РНХ-ийн идэвхийг бууруулахын тулд тэдгээрийн антисенс хэлхээний сонгомол чанарыг сайжруулж, хүргэх чадварыг сайжруулахын тулд физик, химийн шинж чанарыг өөрчилдөг.

1. Элсэн чихэрийг химийн аргаар өөрчлөх

Нуклейн хүчлийн эмийн хөгжлийн эхний үе шатанд олон тооны нуклейн хүчлийн нэгдлүүд нь in vitro сайн биологийн идэвхийг харуулсан боловч in vivo идэвхжил нь ихээхэн буурсан эсвэл бүрмөсөн алга болсон.Гол шалтгаан нь өөрчлөгдөөгүй нуклейн хүчлүүд нь бие махбод дахь фермент эсвэл бусад дотоод бодисын нөлөөгөөр амархан задардаг.Элсэн чихрийн химийн өөрчлөлтөд голчлон элсэн чихрийн 2 байрлалтай гидроксил (2'OH) -ийг метокси (2'OMe), фтор (F) эсвэл (2'MOE) болгон хувиргадаг.Эдгээр өөрчлөлтүүд нь үйл ажиллагаа, сонгомол байдлыг амжилттай нэмэгдүүлж, зорилтот бус үр нөлөөг бууруулж, гаж нөлөөг бууруулж чадна.

▲ Элсэн чихрийн химийн өөрчлөлт (зураг 4: лавлагаа)

2. Фосфорын хүчлийн араг ясыг өөрчлөх

Фосфатын нурууны хамгийн түгээмэл химийн өөрчлөлт бол фосфоротиоат юм, өөрөөр хэлбэл нуклеотидын фосфатын нуруун дахь гүүргүй хүчилтөрөгчийг хүхэрээр сольдог (PS өөрчлөлт).PS-ийн өөрчлөлт нь нуклеазын задралыг эсэргүүцэж, нуклейн хүчлийн эм, сийвэнгийн уургийн харилцан үйлчлэлийг сайжруулж чадна.Холбох чадвар, бөөрний клиренсийн хурдыг бууруулж, хагас задралын хугацааг нэмэгдүүлнэ.

▲Фосфоротиоатыг хувиргах (зураг 4: лавлагаа)

Хэдийгээр PS нь нуклейн хүчлүүд болон зорилтот генүүдийн ойр дотно байдлыг бууруулж болох ч PS-ийн өөрчлөлт нь илүү гидрофобик бөгөөд тогтвортой байдаг тул жижиг нуклейн хүчлүүд болон антисенс нуклейн хүчлүүдтэй саад болох чухал өөрчлөлт хэвээр байна.

3. Рибозын таван гишүүнтэй цагирагийн өөрчлөлт

Рибозын таван гишүүнтэй цагирагийн өөрчлөлтийг гурав дахь үеийн химийн өөрчлөлт гэж нэрлэдэг бөгөөд үүнд гүүртэй нуклейн хүчлээр түгжигдсэн нуклейн хүчил BNAs, пептидийн нуклейн хүчил PNA, фосфородиамид морфолино олигонуклеотид PMO, эдгээр өөрчлөлтүүд нь нуклейн хүчлийн эмийн эсэргүүцлийг нэмэгдүүлэх, нуклеиназын өвөрмөц байдал, өвөрмөц байдлыг сайжруулах гэх мэт.

4. Химийн бусад өөрчлөлтүүд

Нуклейн хүчлийн эмийн янз бүрийн хэрэгцээний хариуд судлаачид ихэвчлэн нуклейн хүчлийн эмийн тогтвортой байдлыг нэмэгдүүлэхийн тулд суурь болон нуклеотидын гинжин хэлхээнд өөрчлөлт, өөрчлөлт хийдэг.

Одоогийн байдлаар FDA-аас зөвшөөрөгдсөн бүх РНХ-ийн зорилтот эмүүд нь химийн аргаар боловсруулсан РНХ-ийн аналогууд бөгөөд химийн өөрчлөлтийг ашиглахад тусалдаг.Тодорхой химийн өөрчлөлтийн категорийн нэг судалтай олигонуклеотидууд нь зөвхөн дарааллаар ялгаатай боловч бүгд ижил төстэй физик, химийн шинж чанартай байдаг тул нийтлэг фармакокинетик, биологийн шинж чанартай байдаг.

Нуклейн хүчлийн эмийг хүргэх, хэрэглэх

Зөвхөн химийн өөрчлөлтөд тулгуурладаг нуклейн хүчлийн эмүүд нь цусны эргэлтэнд амархан задардаг, зорилтот эдэд хуримтлагдах нь тийм ч хялбар биш бөгөөд цитоплазм дахь үйл ажиллагааны цэгт хүрэхийн тулд зорилтот эсийн мембраныг үр дүнтэй нэвтэрч чаддаггүй.Тиймээс хүргэх системийн хүч хэрэгтэй.

Одоогийн байдлаар нуклейн хүчлийн эмийн векторуудыг голчлон вирусын болон вирусын бус вектор гэж хуваадаг.Эхнийх нь аденовирүстэй холбоотой вирус (AAV), лентивирус, аденовирус, ретровирус гэх мэт орно. Үүнд липидийн зөөвөрлөгч, весикул болон бусад зүйлс орно.Борлуулж буй эмийн үүднээс авч үзвэл вирусын вектор ба липидийн тээвэрлэгч нь мРНХ эмийг хүргэхэд илүү боловсронгуй байдаг бол жижиг нуклейн хүчлийн эмүүд нь липосом эсвэл GalNAc зэрэг технологийн платформыг илүү ихээр ашигладаг.

Өнөөдрийг хүртэл ихэнх нуклеотидын эмчилгээг, тэр дундаа бараг бүх зөвшөөрөгдсөн нуклейн хүчлийн эмийг нүд, нугас, элэг зэрэг орон нутагт хэрэглэж байна.Нуклеотидууд нь ихэвчлэн том хэмжээний гидрофил полианионууд бөгөөд энэ шинж чанар нь плазмын мембранаар амархан нэвтэрч чадахгүй гэсэн үг юм.Үүний зэрэгцээ олигонуклеотид дээр суурилсан эмчилгээний эмүүд нь ихэвчлэн цус-тархины саадыг (BBB) ​​давж чаддаггүй тул төв мэдрэлийн системд (ТМС) хүргэх нь нуклейн хүчлийн эмийн дараагийн сорилт юм.

Нуклейн хүчлийн дарааллын загвар, нуклейн хүчлийн өөрчлөлт нь одоогоор энэ салбарын судлаачдын анхаарлын төвд байдгийг тэмдэглэх нь зүйтэй.Химийн өөрчлөлт, химийн өөрчлөлттэй нуклейн хүчил, байгалийн бус нуклейн хүчлийн дарааллын загвар эсвэл сайжруулалт, нуклейн хүчлийн найрлага, векторын бүтэц, нуклейн хүчлийн нийлэгжилтийн аргууд гэх мэт. Техникийн субъектууд нь ерөнхийдөө патент авах боломжтой мэдүүлгийн субьект юм.

Шинэ коронавирусыг жишээ болгон авч үзье.Түүний РНХ нь байгальд байгалиас заяасан бодис учраас “шинэ коронавирусын РНХ” өөрөө патент авах боломжгүй.Харин шинжлэх ухааны судлаач шинэ коронавирусаас технологид үл мэдэгдэх РНХ, хэлтэрхийг анх удаа тусгаарлаж, гарган авч хэрэглэсэн (жишээлбэл, вакцин болгон хувиргах) тохиолдолд нуклейн хүчил болон вакцинд хуулийн дагуу патентын эрх олгох боломжтой.Нэмж дурдахад шинэ коронавирусын судалгаанд хиймэл нийлэгжүүлсэн нуклейн хүчлийн молекулууд болох праймер, зонд, сгРНХ, вектор гэх мэт бүгд патент авах боломжтой объект юм.

Төгсгөлийн үг

Уламжлалт жижиг молекулын химийн эм, эсрэгбиеийн эмийн механизмаас ялгаатай нь нуклейн хүчлийн эм нь эмийн нээлтийг уурагаас өмнөх генетикийн түвшинд хүргэж чаддаг.Үзүүлэлтүүдийг тасралтгүй өргөжүүлж, хүргэх, өөрчлөх технологийг тасралтгүй сайжруулснаар нуклейн хүчлийн эм нь илүү олон өвчнөөр өвчлөгсдийг дэлгэрүүлж, жижиг молекулын химийн эм, эсрэгбиеийн эмийн дараа тэсрэх аюултай бүтээгдэхүүний өөр нэг анги болох нь таамаглаж байна.

Лавлах материал:

1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se

2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-and-sclerotporemosis/

3. Лю Ши, Сүн Фан, Тао Чичан;Мэргэн ухааны багш."Нуклейн хүчлийн эмийн патентын чадварын шинжилгээ"

4. CICC: нуклейн хүчлийн эм, цаг нь болсон

Холбоотой бүтээгдэхүүн:

Cell Direct RT-qPCR хэрэгсэл

Хулганы сүүлний шууд ПГУ-ын иж бүрдэл

Амьтны эдийн шууд ПГУ-ын иж бүрдэл